Zastosowanie protonów i neutronów w radioterapii.(cz. V)

3.2 Radioterapia neutronowa

 

WIĄZKA NEUTRONOWA W RADIOTERAPII
– CZYLI JAK WALCZYĆ Z NOWOTWORAMI ZŁOŚLIWYMI

Terapia neutronowa jest jedną ze skutecznych metod radioterapii. Wieloletnie doświadczenia w leczeniu różnych form nowotworowych wskazuje jak trudno jest zlikwidować główne rodzaje nowotworów, korzystając z konwencjonalnych metod radioterapii. Część z tych nowotworów należy do grupy tzw. nowotworów odpornych na promieniowanie. Terapia neutronowa stosowana jest przede wszystkim w leczeniu nieoperacyjnym nowotworów odpornych na promieniowanie, występujących w różnych częściach ciała pacjenta.

Wiązkę promieniowania neutronowego uzyskuje się przy użyciu akceleratorów protonów czy deutronów. Podstawowym założeniem jonizacji jest likwidacja możliwości podziału komórek rakowych, czyli zapobieganie ich dalszemu rozwojowi, poprzez niszczenie ich struktur DNA. W przypadku radioterapii fotonowej czy protonowej efekt niszczenia tych struktur uzyskiwany jest dzięki uruchomienie produkcji rodników poprzez oddziaływania atomowe. Ten rodzaj radioterapii określany jest jako niski liniowy współczynnik przenoszenia energii (low LET), a w przypadku terapii neutronami jest to wysoki liniowy współczynnik przenoszenia energii (high LET), gdzie uszkodzenia struktur DNA są dokonywane przy użyciu nuklearnych oddziaływań. W praktyce wygląda to tak, że przy stosowaniu niskiego LET w komórki nowotworowe, mają one sporą możliwość odbudowy i dalszego rozwoju, podczas gdy stosujemy wysokie LET, prawdopodobieństwo odnowy zniszczonych komórek rakowych jest niewielkie.

Ogólnie rzecz ujmując szybkie neutrony mogą kontrolować większe powierzchnie zaatakowane nowotworem, ponieważ w przeciwieństwie do radioterapii z niskim LET, neutrony nie są zależne od obecności tlenu, niezbędnego do niszczenia komórek rakowych. Co istotne, biologiczna skuteczność terapii neutronowej nie jest uwarunkowana stopniem rozwoju nowotworu, jak to jest w przypadku radioterapii o niskim LET. Często się zdarza, że większe nowotwory mają przeżuty na inne części ciała nim chory znajdzie odpowiednia metodę leczenia. W takich przypadkach neutrony mogą być jedynym ratunkiem, ponieważ mogą być zastosowane do likwidacji nowotworu pierwotnego, niemniej jednak do minimalizacji obszaru przerzutów i ich leczenia konieczne będzie zastosowanie chemioterapii.

W związku z tym, że skuteczność radioterapii neutronowej jest bardzo wysoka, wymagana dawka do zniszczenia komórek nowotworowych jest równa ok. 1/3 wymaganej dawki
w przypadku radioterapii protonowej, elektronowej czy fotonowej. Przebieg leczenia neutronowego składa się z 10 – 12 wizyt, podczas których pacjent jest leczony radioterapią neutronową. Dla porównania: niskie LET wymaga ok. 30 – 40 takich zabiegów.

PROMIENIOWANIE NEUTRONOWE

Promieniowanie neutronowe opiera się na wyzwoleniu energii atomu w postaci neutralnych elektrycznie cząsteczek o dość dużej masie. Emisja neutronów może mieć miejsce w trackie reakcji rozszczepienia jąder atomowych lub też w procesie rozpadu swego rodzaju radionuklidów, które przeważnie powstają naturalnie. Promieniowanie kosmiczne oraz jądra, jakie powstają w toku rozpadu alfa są największymi źródłami naturalnego promieniowania neutronowego. Konwencjonalnym sztucznym źródłem emitowania neutronów są akceleratory. Na skutek oddziaływań promieniowania neutronowego z jądrami atomów, promieniowanie to może być zarówno rozpraszane jak i absorbowane. Jeśli chodzi
o absorpcję neutronów prawdopodobne będą reakcje jądrowe z wielokrotną emisją wtórnego promieniowania.

Neutrony to neutralne elektrycznie cząstki, których masa zbliżona jest do masy protonu, jednak zdecydowanie słabiej oddziałują z materią, przeważnie przeszywając ją i nie tracąc zbytnio energii.  Wydawać by się mogło, że są bezpieczne, jednak w rzeczywistości powodują w żywej materii radykalne a nawet katastrofalne zmiany.

METODY RADIOTERAPII NEUTRONOWEJ

Terapia szybkimi neutronami (FNEBT) miała swój początek w Gray Laboratory
w Hammersmith w Angli, gdzie wiązkę neutronów prędkich na cyklotronie U – 120 otrzymano dzięki bombardowaniu tarczy berylowej strumieniem deuteronów o energii 13,5 MeV. Wiązką promieniotwórczych neutronów  z powodzeniem leczono nowotwory gruczołów ślinowych, a także nowotwory choroby po mastektomii.

Brachyterapia neutronowa kalifornem 252 (²⁵²Cf) została odrzucona jako metoda skutecznej radioterapii na skutek braku pozytywnych wyników klinicznych, komplikacje związane
z ochroną radiologiczną oraz bardzo wysokimi kosztami[1].

Terapia leczenia nowotworów za pomocą metody borowo-neutronowej (BNCT) polega na wybiórczym naświetlaniu obszarów nowotworowych między zdrowymi tkankami. Metoda ta opiera się na nasyceniu chorej na raka tkanki atomami ¹⁰B, które są aplikowane
w dopasowanym farmaceutyku, aby później tkanki nowotworowe zostały poddane napromieniowaniu neutronami o energiach termicznych i epitermicznych. Na skutek wychwytu neutronów zachodzi proces emisji cząstki β a także następuje proces odrzutu jądra ⁷Li wraz z emisją energii o mocy 2,8 MeV. W ten sposób przebiega leczenie nowotworów mózgu, np. glejaków wielopostaciowych albo czerniaków.[2] Nieustannie trwają prace nad dostosowaniem akceleratorów do terapii borowo-neutronowej, które pozwolą na tworzenie dopasowanych strumieni neutronów. Rozciągłość energetyczna protonów czy deutronów niezbędnych do zapoczątkowania wiązki neutronów sięgają rzędu pojedynczych MeV, ale konieczna jest wiązka o dużym natężeniu (ok. 1 mA). Obecnie akceleratory do stosowania teleradioterapii powstają na specjalne zamówienie[3].

Leczenie onkologiczne wysokoenergetycznymi liniowymi akceleratorami medycznymi jest stosunkowo skuteczne. Działając wg. ściśle sprecyzowanych procedur planowania leczenia,
a także biorąc pod uwagę wytyczne dotyczące dozymetrii wiązki i pomiary wydajności aparatów można przejąć kontrolę nad przebiegiem całego procesu leczenia. 

Na rysunku 8 przedstawiono proces leczenie onkologicznego metodą wychwytu neutronów przez atomy boru. Wg. najważniejszych informacji dot. terapii borowo-neutronnowej należą:

1. Podanie zastrzyku zawierającego związek chemiczny ¹⁰B pacjentowi, który  gromadzi się w komórkach rakowych.
2. Następuje naświetlanie wiązką neutronową zmian nowotworowych.
3. Następuje selektywne zniszczenie komórek rakowych cząstkami alfa oraz cząstkami ⁷Li, które są generowane przez reakcje ¹⁰B(n, α) i ⁷Li.

Cechy terapii BNCT:

·   selektywne niszczenie komórek rakowych oraz leczenie onkologiczne struktur komórkowych,

·   leczenie onkologiczne kończy się naświetlaniem neutronowym od 1 do kilku razy,

·   współczynnik jakości życia po leczeniu jest wysoki.

Kiedy m.in. zaleca się terapię BNCT?

·   złośliwy nowotwór mózgu,

·   złośliwa odmiana czerniaka (rak skóry),

·   nowotwory głowy i szyi,

·   nowotwory płuc

·   nowotwory wątroby.

Rysunek 8 BNCT

Źródło: http://www.jaea.go.jp/english/news/p06071001

---

[1] Jan Skołyszewski, Radioterapia hadronowa i jonowa: osiągnięcia, perspektywy rozwoju, NOWOTWORY, Journal of Oncology, 2007, volume 57, numer 4, s. 371.

[2] Ibid., s. 372.

[3] http://www.ifj.edu.pl/publ/reports/2007/1997.pdf?lang=pl

Zastosowanie protonów i neutronów w radioterapii.(cz. IV)

3.1 Radioterapia protonowa

WIĄZKA PROTONOWA W RADIOTERAPII
– PANACEUM DLA NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH

Niezależnie od tego czy zastosowana zostanie wiązka fotonowa czy protonowa – osiągniemy tożsamy efekt biologiczny. Współczynnik względnej skuteczności biologicznej protonów (tzw. relative biolological effectiveness - RBE) wynosi 1,1–1,2.[1]
Różnica między jedną a drugą wiązką określa sposób deponowania ich dawki
w napromieniowanej materii. W ten sposób można określić cechy fizyczne wiązki protonowej[2]:

·   dawka w miejscu wejścia wiązki protonowej w napromieniowany obszar nie ulega zmianie (nie wzrasta),

·   nieustannie niska dawka w pierwszej fazie przebiegu wiązki,

·   gwałtowne nasilenie dawki promieniotwórczej, aby później zaobserwować nagłą deprecjację  dawki (tzw. pik Bragga) na konkretnej głębokości, która zależy od wychodzącej energii wiązki protonowej,

·   na wyjściu całkowity brak dawki wiązki protonowej,

·   obserwujemy nieznaczne rozproszenie boczne wiązki protonowej.

Powyższe cechy wiązki protonowej pozwalają na jak najdokładniejsze oszacowanie i podanie dawki promieniotwórczej do PTV (objętości napromieniowania), zawężając ją maksymalnie do obszaru nowotworowego, dzięki czemu obszar poza PTV, również narażony na promieniowanie, jest maksymalnie zmniejszony.[3]

Ponieważ na wyjściu wiązka protonowa nie występuje (oraz jest 2-3 krotnie niższa niż fotonowa), znacznie zmniejsza się dawka integralna czyli ogólna energia, jaka zostaje wchłonięta w ciało pacjenta. Samo ograniczenie dawki integralnej znacząco wpływa na zminimalizowanie ryzyka wystąpienia powikłań oraz przeciwdziała wtórnym nowotworom popromiennym.[4]

METODY RADIOTERAPII PROTONOWEJ

Chcąc otrzymać jednorodny rozkład dawki terapeutycznej w PTV, stasuje się tzw. PSP czyli bierne rozproszenie piku Bragga (rozproszenie w tym przypadku oznacza jego rozciągnięcie) bądź takie możliwości jak: PBS czy IMPT. PBS to wiązka skanująca, a IMPT oznacza zmienne natężenie wiązki protonowej.[5]

Podczas leczenia nowotworów metodą biernego rozproszenia piku Bragga,  w głowicy aparatu emitującego promieniowanie a także w innych modyfikatorach wiązki promieniotwórczej pojawiają się wtórne neutrony, które powodują powstawanie promieniowania rozproszonego poza obszar objętości napromieniowania, co może skutkować pojawieniem się powikłań głównie wtórnych nowotworów popromiennych.

W przypadku leczenia wiązką skanującą mamy do czynienia z bardzo wąską wiązką promieniowania (o średnicy <5 mm), co znacząco zawęża dawkę do obszaru PTV. Co więcej podczas emisji PBS wydziela się zdecydowanie mniejsza ilość wtórnych neutronów, a zatem zwiększa się  stopień ochrony zdrowych tkanek i minimalizowany jest rozwój wtórnych nowotworów popromiennych.[6]

Co głównie odróżnia radioterapię protonową od fotonowej to fakt, że jest ona zdecydowanie bardziej dokładna, zwłaszcza jeśli chodzi o dokładniejszy rozkład dawki w zakresie małych
i średnich dawek, przez co zdrowe tkanki są lepiej chronione, a ryzyko powikłań popromiennych zminimalizowane (głównie PBS). W przypadku większych dawek terapeutycznych, stosowanie wiązki protonowej umożliwia równomierny rozkład dawki wewnątrz PTV, co znacznie przyspiesza leczenie onkologiczne.[7]

Wymienione uprzednio techniki leczenia raka wiązką protonową wskazują na skuteczność metody radioterapii protonowej w obszarze jak najdokładniejszego dostosowania dawki promieniotwórczej do obszaru PTV, a co za tym idzie zdrowe tkanki wokół chorego obszaru otrzymują znacznie mniej promieniowania, przez co łatwiej o ich rekonwalescencję. W ten sposób uzyskujemy precyzyjne podanie maksymalnej dawki w określony i dokładnie wskazany obszar.

ZASTOSOWANIE RADIOTERAPII PROTONOWEJ W PRAKTYCE

Jak już wcześniej zostało pokazane, radioterapia protonowa daje nam możliwość bezpiecznej wzrostu wprowadzanej dawki do PTV, co jest wyjątkowo ważne jeżeli chodzi o nowotwory cechujące się niewielką promieniowrażliwością. Promieniowrażliwość to czułość komórek na działanie promieniowania jonizującego, która jest definiowana odsetkiem komórek, jakie ulegają zniszczeniu po aplikacji dawki testowej promieniowania. Prawo Bergoniego
i Tribondeau wskazuje, iż promieniowrażliwość komórek jest tym większa, im bardziej natężona jest ich aktywność podziałowa oraz tym większa, im wyższy stopień ich zróżnicowania. Przykładem nowotworu o wysokiej promieniowrażliwości jest chłoniak,
o średniej jest to rak płaskonabłonkowy, a o niskiej może to być np. mięsak, glejak czy czerniak.[8]

Efektem klinicznym leczenia wiązką protonów jest wysoka tolerancja samego leczenia oraz polepszenie wyników w obrębie wyleczenia lokoregionalnego, co razem znacząco wpływa na jakość życia chorego na raka.

Wskazania do zastosowania radioterapii protonowej wynikają z fizycznych właściwości wiązki protonowej. Zasadniczym wskazaniem będą nowotwory o niskiej promieniowrażliwosci, czyli takie które będą wymagały podania większej dawki, oraz które znajdują się w obrębie bardzo wrażliwych narządów krytycznych.  Do zastosowania terapii protonowej klasyfikują się głównie rzadkie nowotwory takie jak:

·   czerniak błony naczyniowej oka,

·   struniaki,

·   chrzęstniakomięsaki zlokalizowane w obrębie podstawy czaszki oraz w okolicy przykręgowej,

·   wybrane nowotwory u dzieci.

Niemniej jednak zauważono pozytywne wyniki wśród pacjentów leczonych na inne odmiany raka:

·   niedrobnokomórkowy rak płuca (tzw. NSCLC),

·   rak gruczołu krokowego,

·   oponiaki,

·   rak przełyku,

·   rak wątrobowokomórkowy,

·   rak gardła środkowego,

·   rak piersi ( APBI – napromieniowanie części piersi)[9].

Rysunek 7 Terapia protonowa – nowotwór mózgu.

Źródło: http://www.procure.com/ProtonTherapy/TumorsTreated/BrainTumors.aspx

Powyższy rysunek wskazuje na porównanie działania wiązki protonowej i promieniowania X/IMRT. Legenda wskazuje na natężenie promieniowania: im bardziej granatowy, tym mniejsza dawka promieniotwórcza, im bardziej czerwona – tym większa. Jak widać na rys. 7 radioterapia protonowa uderza w główny cel jakim jest sam nowotwór i tam kieruje wiązkę protonów na odpowiednią głębokość i z odpowiednią mocą (wyliczoną na podstawie symulacji). Obszar wokół nowotworu, który również będzie ulegał napromieniowaniu jest znacznie mniejszy niż w porównaniu z naświetlaniem promieniami X lub IMRT.

Obecnie najlepsze wyniki po zastosowaniu terapii protonowej obserwuje się u pacjentów chorujących na czerniaka błony naczyniowej gałki ocznej. U ponad 98,8% pacjentów zaobserwowano miejscowe wyleczenie, a u ok. 95,6% chorych udało się zachować gałkę oczną. Możliwość widzenia po terapii zachowało ponad 50% pacjentów.[10]

Wskazaniem klinicznym do leczenia wiązką protonów objęto głównie nowotwory rejonu podstawy czaszki i kręgosłupa szyjnego, np. chrzestniakomięsak czy struniak. W sytuacji obu tych nowotworów stosuje się samodzielną radioterapię protonami bądź w połączeniu
w wiązką fotonową.

Efekty leczenia oceniane są jako 5-letnie odsetki kontroli miejscowej i przeżywalności całkowitej. W przypadku chrzęstniakomięsaka wynoszą one odpowiednio: 92-100%
i 91-100%, a w przypadku struniaka jest to 46-96% i 66-80%.

Przy stosowaniu radioterapii protonowej obserwuje się zdecydowanie niższy stopień częstości powikłań popromiennych, czyli objawów neurologicznych i  endokrynologicznych. Ma to kluczowe znaczenie ze względu na rozwój tych nowotworów w pobliżu narządów krytycznych takich jak: nerwy wzrokowe i ich skrzyżowanie, ślinianki, przysadka mózgowa, rdzeń kręgowy, pień mózgu czy płat skroniowy.[11]

Rak gruczołu krokowego jest także nowotworem o niskiej promieniowrażliwości w stosunku do którego efekt leczenia wiąże się z wielkością dawki radioterapii. Niestety położenie tego nowotworu jest sąsiednie narządom krytycznym, takim jak odbytnica i pęcherz moczowy, co znacznie zawęża zakres nasilenie dawki do PTV. W takim przypadku również stosuje się techniki, które mają za zadanie dostarczyć duże stężenie dawki do PTV, ograniczając znaczenie zdrowe obszary. Do takich metod zaliczamy właśnie radioterapię protonową, brachyterapię oraz IMRT. Radioterapia protonowa w przypadku nowotworu gruczołu krokowego stosowana jest jako tzw. „dopromienianie" samodzielnie bądź w korelacji
z wiązką fotonową.[12]

Rezultaty kontroli klinicznych pokazują, że radioterapia protonowa stosowana jako dopormienianie pozwala na dostosowanie wysokiej dawki co ma znaczący wpływ na polepszenie skutków leczenia. Co istotne, leczenie poprzez dopromieniowanie cechuje bardzo niska toksyczność, dzięki czemu częstotliwość powikłań jest bardzo mała.[13]

Nowotwory ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz niedrobno komórkowy rak płuc (NSCLC) są położone w sąsiedztwie narządów krytycznych i odznaczają się niską promieniowrażliowścią, co dyktuje wybór radioterapii protonowej. 

Do walki z nowotworami OUN niezbędne jest zastosowanie radioterapii protonowej, dzięki której w maksymalnym stopniu ograniczymy obszar napromieniowania poza PTV, jednocześnie minimalizując powikłania popromienne, czego nie będzie w stanie zapewnić radioterapia fotonowa[14].

Identycznie postępujemy w przypadku NSCLC, chcąc w ten sposób ochronić narządy krytyczne: serce, rdzeń kręgowy, przełyk i wielkie naczynia krwionośne. Ponieważ dla uzyskania jak najlepszych wyników leczenia pacjent poddawany jest radiochemioterapii, przez co możemy obserwować znaczne pogorszenie tolerancji leczenia. Dlatego leczenie wiązką protonów pozwala na dostosowanie dawki i zmniejszenie ryzyka toksyczności, co odzwierciedlają efekty leczenia. I stopień zaawansowania NSCLC po zastosowaniu radioterapii protonowej wskazuje na otrzymanie kontroli miejscowej wśród 80 – 90% pacjentów.[15]

To co wyróżnia radioterapię protonową pośród wielu metod walki z nowotworami to znacząca redukcja nasilenia powikłań popromiennych, co jest wyjątkowo istotne w leczeniu onkologicznym dzieci. Możliwość dokładnego podania dawki terapeutycznej do PTV oraz zawężenie dawki integralnej i objętości napromieniowanej jest doskonałym rozwiązaniem
w onkologii dzieci i miejsc w obrębie narządów krytycznych. W wyniku zastosowania radioterapii protonowej obserwujemy ponad 70% wyleczeń lokoregionalnych, a także zmniejszenie ryzyka postępowania powikłań.

---

[1] Harald Paganetti., Peter van Luijk, Biological considerations when comparing proton therapy with photon therapy, Semininars in Radiation Oncology, 2013, s. 23-25.

[2] Marian Reinfuss, Edward Byrski, Tomasz Walasek, Paweł Blecharz, Postęp w technikach radioterapii i jego implikacje kliniczne, NOWOTWORY Journal of Oncology, 2011, volume 61, Numer 3,  s. 211 – 223.

[3] Ibid., s. 211 – 223.

[4] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2803717/

[5] Hans-Jörg Borchert, Manfred Mayr, Ralf A. Schneider, Martin R. Arnold, Dirk E. Geismar, Markus Wilms, Lothar Wisser, Manfred Herbst, Terapia protonowa z punktowym skanowaniem wiązką: Centrum Terapii Protonowej Rineckera w Monachium, Część 2: Aspekty techniczne i fizyczne, NOWOTWORY Journal of Oncology, 2008, volume 58, Numer 2, s. 116 – 124.

[6] Ibid., s. 116 – 124.

[7] http://www.prosalute.info/

[8] http://uwm-onkologia.edu.pl/pl/slownik-pojec-onkologicznych/90-promieniowraliwosc.html

[9] http://www.mdanderson.org/patient-and-cancer-information/proton-therapy-center/index.html

[10] http://www.ifj.edu.pl/wyd/radioterapia/brd.pdf?lang=pl

[11] http://www.ifj.edu.pl/wyd/radioterapia/brd.pdf?lang=pl

[12] http://www.floridaproton.org/sites/default/files/pdf/1106ONCHoppe.pdf

[13] http://www2.almamater.uj.edu.pl/133/03.pdf

[14] http://e-onkologia.am.wroc.pl/dpcs/podstawy_radioterapii_sytuacje%20szczegolne%20w%20leczeniu%20npl

_wf.pdf

[15] Marian Reinfuss, Edward Byrski, Tomasz Walasek, Paweł Blecharz, Postęp w technikach radioterapii i jego implikacje kliniczne, NOWOTWORY Journal of Oncology, 2011, volume 61, Numer 3,  s. 214.